医疗器械化学表征测试简介

一、基本概念

化学表征（Chemical Characterization）：根据 ISO 10993-18 定义,是识别医疗器械材料及其在临床使用条件下可能释放的化学物质,并对其进行定性和定量分析的过程。

核心目的：

识别医疗器械中可能释放到人体的化学物质
为生物学评价提供化学信息输入
减少动物试验(通过化学等同性论证替代部分生物学试验)
评估材料变更、工艺变更对产品安全性的影响

重要意义：化学表征是现代医疗器械生物学评价的核心环节,FDA与欧盟MDR下的生物相容性评价越来越依赖化学表征数据,而非单纯依赖动物试验。

二、核心法规与标准

标准/指南	内容
ISO 10993-1:2018	生物学评价的框架与风险管理
ISO 10993-17:2023	可沥滤物允许限量的毒理学风险评估(新版,替代旧版)
ISO 10993-18:2020 + A1:2022	医疗器械材料的化学表征(核心标准)
ISO/TS 21726:2019	生物学评价中毒理学关注阈值(TTC)的应用
FDA Guidance (2020)	《使用ISO 10993-1进行医疗器械生物学评价》
FDA Draft Guidance (2021)	化学分析和生物相容性评估的化学表征
GB/T 16886.18	中国对应标准(等同采用ISO 10993-18)
USP <661>/<665>	药用包装/制药生产系统材料评估
ICH Q3D	元素杂质指南(可借鉴)

三、关键术语

术语	含义
可沥滤物(Leachables)	在实际使用条件下从器械中释放的化学物质
可提取物(Extractables)	在加严条件下从器械中提取出的化学物质(>实际释放)
目标可沥滤物(Target Leachables)	明确已知的特定关注物质
未知可沥滤物(Unknown Leachables)	通过非靶向分析发现的物质
AET(分析评价阈值)	Analytical Evaluation Threshold,低于此值的物质可忽略
TTC(毒理学关注阈值)	Threshold of Toxicological Concern,通用安全阈值
TI(耐受摄入量)	Tolerable Intake,某物质每日可耐受摄入量
MoS(安全裕度)	Margin of Safety = TI / 实际暴露量
PDE(每日允许暴露量)	Permitted Daily Exposure

四、化学表征流程(ISO 10993-18)

1. 信息收集(配方、工艺、接触条件)
        ↓
2. 风险评估与必要性判断
        ↓
3. 制定化学表征计划
        ↓
4. 样品制备(模拟实际使用)
        ↓
5. 提取研究(Extraction Study)
        ↓
6. 化学分析(定性+定量)
        ↓
7. 数据评估与AET计算
        ↓
8. 毒理学风险评估(TRA, ISO 10993-17)
        ↓
9. 决定是否需要补充生物学试验

五、化学表征的层次(ISO 10993-18)

第一步:信息收集(Step 1)

材料组成(配方、添加剂、催化剂)
制造工艺(灭菌、清洗、加工助剂)
与人体接触性质(部位、时间、面积)
已有的化学/毒理学数据

第二步:化学等同性评估(Step 2)

若与已上市产品材料等同,可减免部分测试。

第三步:实际化学表征(Step 3)

根据风险等级选择:

目标分析(Targeted Analysis):针对已知关注物质
非目标分析(Non-targeted Analysis):筛查未知物质
半定量/定量分析

六、提取研究(Extraction Study)

提取条件三要素

要素	选项
极性	极性(水)、中等极性(异丙醇/乙醇)、非极性(正己烷)
温度	37℃(模拟)、50℃、70℃、121℃(加严)
时间	24h、72h、连续多次提取至耗尽

提取模式

模式	说明
模拟提取(Simulation)	模拟实际使用条件
加严提取(Exaggerated)	比实际条件更苛刻
耗尽提取(Exhaustive)	直至无更多物质释出(每次<上次10%)

常用提取溶剂组合

极性:纯化水、生理盐水
中等极性:50%乙醇、异丙醇
非极性:正己烷、二氯甲烷、玉米油

典型方案:三种极性溶剂 × 加严条件 × 适当温度时间

七、分析技术与适用范围

主要仪器分析技术

技术	全称	适用对象
GC-MS	气相色谱-质谱	挥发性/半挥发性有机物(VOC/SVOC)
HS-GC-MS	顶空-气质	高挥发性有机物
LC-MS/HRMS	液相色谱-(高分辨)质谱	非挥发性有机物(NVOC)
ICP-MS	电感耦合等离子体质谱	金属元素与无机元素
ICP-OES	电感耦合等离子体发射光谱	金属元素
IC	离子色谱	阴阳离子、有机酸
FTIR	傅里叶变换红外光谱	材料定性、官能团鉴定
NMR	核磁共振	结构确证
TOC	总有机碳分析	总体有机物含量
UV-Vis	紫外可见分光光度	特定吸光物质

典型分析组合

不同类型物质需用不同方法组合,单一方法无法覆盖所有可沥滤物:

有机物分析:
  挥发性 → HS-GC-MS
  半挥发性 → GC-MS
  非挥发性 → LC-MS(正/负离子模式)、HRMS

无机物分析:
  金属元素 → ICP-MS / ICP-OES
  阴离子 → IC

辅助:
  TOC(总览)、FTIR(材料鉴定)

八、AET(分析评价阈值)计算

AET 是判定一个化学物质是否需要进一步评估的"门槛"。

基本公式

$$AET = \frac{DBT \times A}{B \times UF}$$

其中:

DBT(剂量基阈值):基于TTC的每日剂量,通常为1.5 μg/day(致敏物)或120 μg/day(非致敏)
A:提取液总体积
B:每日接触器械的质量或数量
UF:不确定因子(通常1.5~2)

应用规则

低于AET的物质 → 可忽略
高于AET的物质 → 需鉴定+毒理学评估

接触时长决定阈值(ISO/TS 21726)

接触时长	TTC基础值
≤24小时	120 μg/day
>24h~30天	20 μg/day
>30天~10年	1.5 μg/day
终生(>10年)	1.5 μg/day

特殊关注物(致癌物Cohort of Concern):无安全阈值,需个案评估。

九、毒理学风险评估(TRA)——ISO 10993-17

化学表征完成后,需对识别到的物质进行毒理学评估:

评估步骤

1. 物质鉴定(CAS号、结构)
        ↓
2. 检索毒理学数据(权威数据库)
        ↓
3. 确定TI(耐受摄入量)/PDE
        ↓
4. 计算实际暴露量(EDI)
        ↓
5. 计算安全裕度 MoS = TI / EDI
        ↓
6. 判定:
   MoS ≥ 1 → 可接受
   MoS < 1 → 进一步评估或风险控制

常用毒理学数据库

ECHA(欧盟化学品管理局)
PubChem(美国国立卫生院)
TOXNET
IARC(致癌物分类)
NIOSH/REACH/GRAS列表
Cosmetic Ingredient Review(CIR)

十、化学表征与生物学试验的关系

ISO 10993-1新版强调化学表征优先的评价路径:

风险识别
    ↓
化学表征 + 毒理学评估
    ↓
  ┌────┴────┐
  ↓         ↓
风险可控   风险未明
  ↓         ↓
免做对应   补充生物学试验
生物学项目  (细胞毒、致敏、刺激等)

可通过化学表征替代/减免的生物学试验:

全身毒性(亚急性、亚慢性、慢性)
遗传毒性
致癌性
生殖发育毒性

仍需直接做的生物学试验:

细胞毒性(常作为基础筛选)
致敏、刺激(化学表征难以预测的局部反应)
植入试验(局部组织反应)

十一、不同器械的关注点

器械类型	关注物质重点
PVC输液器	DEHP/DINP增塑剂
植入物(金属)	镍、钴、铬、钛释放
骨水泥(PMMA)	残留单体MMA
环氧乙烷灭菌产品	EO/ECH残留
辐照灭菌聚合物	辐照降解产物
硅胶/橡胶	D4/D5/D6硅氧烷低聚物
粘合剂/油墨	双酚A、光引发剂
涂层导管	涂层降解物、引发剂